Después de trabajar como conferenciante y profesora de religión, se unió en 1960 a la Revista Partisana (Partisan Review) donde entablaría contactos con muchos intelectuales de Nueva York. Durante los años 60 y 70 tuvo una gran influencia en las nuevas formas de arte y se convirtió en una creadora de opinión en la sociedad norteamericana. En 1963 publicó su primera novela, El benefactor, una obra simbólica que trata sobre la formación del carácter. En 1964 escribió el ensayo Notas sobre "Camp", donde examinaba la estética homosexual. Políticamente, a Sontag se la consideraba una mujer radical-liberal más cercana al pensamiento europeo (del que era gran conocedora) que al americano. Respecto al arte, Sontag pensaba que lo más importante no era su significado o su interpretación sino la respuesta intuitiva que se tenía ante la obra, la conjunción de estilo y contenido, como dejó patente en su colección de ensayos de 1968 titulada Contra la interpretación y otros ensayos. Antes, en 1967, había publicado su segunda novela, titulada Estuche de muerte, que trata sobre las relaciones entre la vida y la muerte. En 1968 viajó a Hanoi durante los bombardeos de Estados Unidos y criticó duramente la Guerra de Vietnam.
En 1969 publica El estilo de la voluntad radical, donde analiza temas como la literatura pornográfica, las drogas, el cine y el arte moderno. En 1976 apareció una nueva colección de ensayos titulada Sobre la fotografía, donde de nuevo incidía en la ausencia de significado como forma de arte. Posteriormente la fotógrafa Annie Leibowitz, su compañera sentimental durante diez años, dijo que sus conceptos sobre la fotografía habían cambiado después de leer su obra. En 1975 se le diagnosticó cáncer; y, tres años más tarde publicó La enfermedad como metáfora, donde criticaba el tratamiento peyorativo que se le suele dar a la palabra "cáncer" para referirse a un mal en otros ámbitos que no son los de la enfermedad. En 1988 revisó y amplió este libro y se le cambió el título a El SIDA y sus metáforas, donde se extendía su crítica al uso ideológico que se le había dado a esa enfermedad. En 1992 publicó su tercera novela, El amante del volcán, ambientada en el siglo XVIII (y escrita al estilo de esa época), que fue un éxito de ventas. Desde 1993 a 1996, Sontag viajó a Sarajevo durante la Guerra de Bosnia y desde allí criticó la participación americana en la guerra. En 1999 aparece su cuarta y última novela, titulada En América, basada en la historia real de una actriz que en 1876 se fue a vivir a una comuna utópica. Por esta novela recibió el Premio Nacional de Literatura en 2000. Después del acto terrorista a las Torres Gemelas de Nueva York, Sontag escribió que era consecuencia de las acciones y alianzas de América, y que los terroristas no podían ser calificados como cobardes, afirmaciones por las que posteriormente pediría disculpas. En 2003 Sontag publicó Ante el dolor de otros, ensayo donde se analiza la forma de encarar las imágenes atroces de la guerra por parte de la gente. Aparte de sus novelas, relatos, y ensayos, también escribió varios guiones para películas experimentales. Sus obras han sido traducidas a veintiséis idiomas y su papel como pensadora y crítica ha transcendido los límites de su país llegando a convertirse en un mito por su defensa de diferentes causas: sus protestas contra la guerra de Vietnam, Bosnia o Irak, su lucha por la igualdad de las mujeres y los derechos de los negros, sus críticas a la dictadura de Fidel Castro, etc. Entre sus premios más destacados se encuentran la Orden de las Artes y las Letras de Francia (1999), el National Book (2000), el Jerusalén de Literatura (2001) y el Príncipe de Asturias (2003). A pesar de que se desconocía gran parte de su vida privada, confesó en una entrevista al New Yorker que su lesbianismo era un "secreto a voces" y que nunca lo había ocultado. También surgieron rumores de que uno de los hijos de Susan, David, realizó una donación de semen para que Annie Leibowitz, pareja de su madre, pudiera quedarse embarazada, y la fotógrafa dio a luz a una niña. Sontag padeció distintos tipos de cáncer (de pulmón, de útero y de sangre) durante treinta años. Murió el 28 de diciembre de 2004 a consecuencia de la leucemia.
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